乳腺癌发病率居全球女性恶性肿瘤的第 1 位，中国乳腺癌年发病人数为 42 万例，其中约 10% 的乳腺癌患者由已知的乳腺癌易感基因致病性胚系突变所致，称为遗传性乳腺癌。
遗传性乳腺癌常呈现家族聚集发生，即家系一级至三级亲属中常有多个（如 2 例或 2 例以上）原发性乳腺癌和（或）卵巢癌患者，因此称之为家族遗传性乳腺癌。
迄今研究证实，约 10 多个易感基因的致病性胚系突变与乳腺癌遗传易感相关。结合国外研究及中国的人群数据，目前认为 BRCA1、BRCA2、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53 和 PALB2 是高度外显率的乳腺癌易感基因，携带上述基因的突变，增加至少 5 倍以上的乳腺癌风险。
一、BRCA1/2 突变的家族遗传性乳腺癌
国内多个研究小组的数据表明，BRCA1/2 在不加选择的中国乳腺癌大样本中的突变频率约 5%～6%。BRCA1 突变乳腺癌中约 60% 表现为三阴性乳腺癌 ，远高于散发性乳腺癌中 15%~20% 的比例。BRCA1/2 突变乳腺癌患者普遍呈现发病年龄更早的特点，平均发病年龄较散发性乳腺癌患者早 5～8 年。其中 BRCA1/2 突变的乳腺癌约 30% 表现为早发性乳腺癌（发病年龄≤40 岁）。而无 BRCA1/2 突变的乳腺癌，仅 17% 左右为早发性乳腺癌。
BRCA1/2 基因检测
1. BRCA1/2 适检人群
1）有乳腺癌病史的个体且具备下列任意条件：
①发病年龄≤50岁*（*中国人群数据提示，该年龄段的乳腺癌患者 BRCA1/2 基因突变频率>5%）。
② 三阴性乳腺癌。
③男性乳腺癌。
④发病年龄>50 岁，且家系中另有≥1 例乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
⑤高复发风险的 HER-2 阴性的可手术的原发 性乳腺癌患者*，无论是否有乳腺癌或其他肿瘤家族史（*相关定义参考 OlympiA 临床试验）。
⑥HER-2 阴性的转移性乳腺癌。
2）不考虑是否有乳腺癌病史的个体且具备下列任意条件：
①家系中直系亲属携带已知的 BRCA1/2 基因致 病性或可能致病性突变。
②家系中有男性乳腺癌患者。
③健康个体若家系中具备以下条件可进行基因检测*：
-
家系中有≥2 例乳腺癌；
-
或≥2 种包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌的肿瘤类型且其中至少有 1 例乳腺癌（*但仍建议家系中已患癌的个体优先进行检测，尤其是发病年龄早、多原发肿瘤的个体；只有患者不可及，才考虑检测家系中健康个体）。
BRCA1/2 突变乳腺癌患者的治疗策略
1. BRCA1/2 突变乳腺癌手术治疗
1）BRCA1/2 突变乳腺癌保乳治疗：对于 BRCA1/2 是否能进行保留乳房治疗有两个核心问题：
①BRCA1/2 突变的乳腺癌患者如进行保乳手术是否增加局部复发风险；
②BRCA1/2 突变乳腺癌保乳相对全切是否影响患者预后。
专家组意见：保留乳房手术可以作为 BRCA1/2 突变乳腺癌患者的选项。若 BRCA1/2 突变乳腺癌患者病变适合保乳手术，且患者有保乳意愿，在告知同侧乳腺癌复发/新发原发癌风险和对侧乳腺癌风险的前提下，可以慎重选择保乳手术。
2）BRCA1/2 突变乳腺癌对侧乳腺预防性切除手术：国内的数据表明，携带 BRCA1/2 突变的乳腺癌有较高的对侧乳腺癌发病风险，尤其是有乳腺癌家族史的患者，其 10 年对侧乳腺癌发病风险接近 30% 。研究表明，对侧预防切除能显著降低对侧乳腺癌发病风险（≥90%）。尽管 BRCA1/2 突变患者的对侧乳腺预防性切除是否能提高乳腺癌患者的总体生存率尚存在争论，但现有的回顾性研究表明，临床分期较早、病变预后较好且年轻的患者，更能从对侧乳腺预防性切除中获益。
专家组意见：BRCA1/2 突变的乳腺癌患者手术时需充分告知其对侧乳腺癌的发病风险，尤其是有乳腺癌家族史的患者。对于乳腺癌预后较好且预期寿命至 少 10 年以上的患者，若患者选择患侧进行全切手术，更应与其讨论对侧乳腺预防性切除和（或）Ⅰ期双侧重建。
2. 新辅助化疗和解救治疗
临床前实验提示，BRCA 突变的乳腺癌细胞系对导致 DNA 损伤的蒽环类药物和引起 DNA 交联的铂类药物敏感，而对紫杉类不敏感。在新辅助化疗研究方面，一项国内研究显示 BRCA1 突变的三阴性乳腺癌相比较于无突变患者 对含蒽环类的新辅助化疗更敏感。
专家组意见：针对 BRCA1/2 突变的三阴性乳腺癌患者是否在新辅助化疗方案中加入卡铂尚存在争议，综合现有的研究，卡铂可以作为一个选项或鼓励纳入临床试验。针对 BRCA1/2 突变的晚期三阴性乳腺癌患者，建议使用卡铂。
3. BRCA1/2 突变乳腺癌的靶向治疗
1）早期乳腺癌的靶向治疗：PARP抑制剂是治疗携带 BRCA 致病性突变肿瘤的有效靶向药物；
专家组意见：建议针对 HER-2 阴性的原发性乳腺癌患者进行 BRCA1/2 胚系突变检测，尤其是三阴性乳腺癌或 HER-2 阴性&激素受体阳性的高风险乳腺癌。若上述携带 BRCA1/2 基因胚系突变的患者在完成新辅助化疗后仍有残留病灶，或完成辅助化疗后，建议术后给予 1 年的奥拉帕利靶向治疗。
2）复发转移性乳腺癌的靶向治疗：多项Ⅲ期临床试验证实了 PARP 抑制剂在 BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌中的疗效。相关国际指南均建议用奥拉帕利和 talazoparib 治疗 BRCA1/2 胚系突变的HER-2 阴性转移性乳腺癌。
专家组意见：基于上述两项Ⅲ期临床试验研究结果，建议对所有 HER-2 阴性复发转移性乳腺癌患者进行 BRCA1/2 胚系突变检测，对于BRCA1/2 胚系突变患者，建议选择 PARP 抑制剂治疗。
携带 BRCA1/2 突变的健康人群的风险管理
1）严密监测和早诊
专家组意见：推荐中国携带 BRCA1/2 突变的健康女性从 25 岁开始每年 1 次乳腺 MRI 检查联合每半 年 1 次乳腺超声检查，从 30 岁开始在此基础上增加每年 1 次乳腺 X 线摄影的检查。若不具备 MRI 条件， 建议从 25 岁开始每年 1 次乳腺 X 线摄影联合每半年 1 次乳腺超声检查。
2）携带 BRCA1/2 突变的健康女性的药物预防：
关于药物预防，目前仅有小样本回顾性研究表明Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬能降低 BRCA2 突变健康携带者 62% 的乳腺癌风险（288 例，11 例 BRCA2），对 BRCA1 突变健康携带者是否有预防作用尚不明确。
专家组意见：基于目前的证据，Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬尚不足以作为 BRCA1/2 突变健康携带者的常规预防用药，但 可以纳入临床研究。
3）携带 BRCA1/2 突变的健康女性的预防性切除手术
专家组意见：针对 BRCA1/2 突变健康携带者开展预防性双乳切除，建议患者优先选择双乳切除及Ⅰ期乳房重建术。相关手术需要慎重对待，严格选择患者。
结合中国的国情和文化，应综合考虑下列因素：
1）患者有强烈的预防切除的愿望，且获得家庭成员的支持；
2）患者必须是携带 BRCA1/2 致病性突变，突变经过两个独立检测机构验证；
3）患者有明确的乳腺癌家族史；
4）应与患者及家庭成员进行多轮讨论，充分告知手术的获益、潜在的局限性和风险，给予患者充分的考虑时间；
5）选择恰当的手术时机，结合家族中最早发生乳腺 癌患者的年龄，尽量选择 30 岁以后；
6）若患者选择Ⅰ 期重建，可以采用保留乳头-乳晕皮下腺体切除术及Ⅰ 期重建。
BRCA1/2 突变携带者的卵巢癌风险管理
BRCA1/2 突变携带者有较高的卵巢癌发病风险，其中中国香港人群数据显示 BRCA1 突变携带者 70 岁累积卵巢癌发病风险为 21.5%，BRCA2 的风险为 7.3%，BRCA1 的风险较 BRCA2 高。
降低卵巢癌风险最有效的方法是预防性输卵管卵巢切除术。基于国际指南和国内数据，对于愿意接受预防性手术的人群，推荐携带 BRCA1 突变的健康女性在 40 岁进行 RRSO 手术。BRCA2 突变携带者卵巢 癌发病年龄显著晚于 BRCA1 携带者 ，因此携带 BRCA2 突变的健康女性进行 RRSO 手术的年龄可推迟至 45 岁。对于不愿意采用手术方式干预的人群， 可以采用每半年进行 1 次经阴道超声（TVUS）联合血清 CA-125 进行监测。
携带 BRCA1/2 突变男性乳腺癌风险管理
2021NCCN指南推荐男性携带者从 35 岁开始每月1次乳腺自查，每年进行1次乳腺临床检查。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）遗传性乳腺癌筛查指南推荐男性携带者从 30 岁开始每年 1 次乳腺临床检查。
BRCA1/2 突变携带者的优生优育
2021年NCCN 指南及2016年 ESMO 遗传性乳腺癌筛查指南均建议 BRCA1/2 突变健康携带者在生育前考虑 PGD。
二、TP53 基因突变乳腺癌
TP53 致病性胚系突变可导致罕见的 Li-Fraumeni 综合征（LFS）。LFS 的临床特征是各种早发性肿瘤，包括软组织肉瘤、骨肉瘤、早发性乳腺癌、肾上腺皮质癌和脑瘤等。
携带 TP53 突变的乳腺癌相比较无突变患者，具有发病早、双侧乳腺癌比例高、预后更差的特点。TP53 突变携带者乳腺癌的发病风险高，且 TP53突变的乳腺癌发病年龄非常早（≤30 岁），应该更早开始筛查。
专家组意见：建议对发病年龄≤30 岁的乳腺癌患者或来自 LFS 家系的女性需要进行 TP53 基因检测。不推荐携带 TP53 突变的乳腺癌患者进行保乳手术，对于预期寿命比较长的女性，可考虑对侧预防性切除 和Ⅰ期重建。TP53 健康携带者可以考虑进行双侧乳腺预防性切除和Ⅰ期重建。对于不愿意手术干预的健康携带者，从 20 岁开始乳腺癌的早诊筛查。
三、PALB2 基因突变乳腺癌
研究表明 PALB2 基因是乳腺癌高外显率的易感基因。PALB2 基因胚系突变携带者的乳腺癌终生发 病风险为 35% 。来自国内两个中心的独立大样本研究表明，中国健康人群中 PALB2 致病性胚系突变频率为 0.19%。中国 PALB2 胚系突变女性携带者乳腺癌发病风险为一般女性的 5 倍，其他肿瘤的风险鲜见报道。
健康 PALB2 突变携带者的乳腺癌早诊筛查可以从 30 岁开始每年1次乳腺 X 线摄影和每半年 1 次乳腺超声检测，可考虑增加乳腺 MRI 检测。
专家组意见：建议早发性、三阴性乳腺癌和有乳腺癌家族史的乳腺癌患者进行 PALB2 基因检测。目前的证据提示保乳术不是 PALB2 突变乳腺癌患者的 禁忌证。针对 PALB2 的健康携带者，建议进行早诊筛查。
引用本文：中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会. 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）(1)—家族遗传性乳腺癌[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(23): 1189-1195
